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Conferencia de Álvaro Martínez del Pozo

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Subido el 10 de mayo de 2018 por Francisco J. M.

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Conferencia sobre la enfermedad de Duchenne impartida por D. Álvaro Martínez del Pozo en el marco del Ateneo Alpajés

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Bueno, para mí es un placer venir y simplemente decir que tenéis suerte de estudiar aquí, 00:00:00
no lo sepáis. Si no lo sabéis ya, tenéis suerte de estudiar en un sitio como este que 00:00:04
todo el mundo conoce por lo buen centro docente que es. Bueno, la charla de hoy es un poquito 00:00:09
publicidad, esto de la visibilidad, un poquito reivindicación, un poquito de ciencia. No 00:00:17
es solo ciencia, sino que como digo, hay una parte reivindicativa y todos sabemos que cuando 00:00:23
Uno quiere visibilidad y reivindicación, ¿qué es lo que hace? 00:00:29
Manifestarse. 00:00:33
Manifestarse y imprime camisetas. 00:00:34
¿Verdad? 00:00:38
Pensad que cuando queremos reivindicar, tenemos que hacer esto con cuidado. 00:00:39
¿De acuerdo? 00:01:02
Bueno, empezando por ahí. 00:01:04
Esta enfermedad, la enfermedad de Duchenne, la distrofia de Duchenne, no es sino una más de las llamadas enfermedades raras. 00:01:06
De hecho, el año pasado, un grupo de compañeros vuestros hicieron un proyecto sobre enfermedades raras que está colgado en la web del instituto, que está fenomenal, tan fenomenal que no sé si yo voy a contarlo todo nuevo a ti, y que bueno, os aconsejo que lo veáis. 00:01:15
¿Qué es una enfermedad rara? Pues una enfermedad rara es, según la Unión Europea, una enfermedad que afecta solo a 5 personas por cada 1.000 habitantes 00:01:33
Fijaros que no hay una empresa farmacéutica que se vaya a gastar dinero en investigar y tratar de solucionar una enfermedad para la cual no hay negocio, para la cual no hay mercado 00:01:43
Por eso también desde aquí quiero reivindicar la investigación pagada con fondos públicos. Hay que gastarse dinero también en investigar porque también va a mejorar la salud de mucha gente que si no nadie más se va a ocupar de ellos. 00:01:56
Es como cuando quieren cerrar una estación de tren de un pueblo en el que no vive casi nadie, pero para los del pueblo el tren o el autobús que llega hasta allí es imprescindible. 00:02:11
Y ese tren, ese autobús no deben ser un negocio en plan de ganar dinero, porque es imposible ganar dinero y no podemos dejar a unos conciudadanos allí mirando. 00:02:21
Pero es que además, en realidad, hay más de 5.000 enfermedades raras ya descritas. 00:02:31
Y se dice que uno de cada 20 europeos sufrirá una enfermedad rara a lo largo de su vida. 00:02:37
Fijaros, si hacemos el cálculo y tenemos en cuenta que en la Unión Europea hay unos 500 millones de habitantes, 00:02:43
quiere decir que va a haber 25 millones en un plazo razonable de tiempo de la vida de una persona, 00:02:48
va a haber del orden de 25 millones de personas que van a sufrir una de estas enfermedades. 00:02:54
El problema es que son todas distintas, pero es una auténtica epidemia de enfermedades raras. Estas enfermedades en general son trastornos monogénicos, es decir, se produce la mutación de un único gen y ese único gen afecta normalmente a una única proteína y eso produce la enfermedad. 00:02:58
Esto es un concepto que es el de la patología, o si queréis, una enfermedad molecular. Esto hoy en día a ninguno le ha parecido raro esto que le he dicho, ¿verdad? Lo de una enfermedad molecular. Es un concepto muy moderno. Es un concepto de mediados del siglo XX que formuló Linus Pauli. 00:03:24
No Pauli, el de la física, el de la cuantización de la energía y los niveles electrónicos 00:03:42
No ese, no, Pauli 00:04:00
Este es probablemente el mejor químico del siglo XX 00:04:01
Uno de los mejores científicos de la historia casi 00:04:04
Aunque sea menos conocido de la playa de Einstein 00:04:09
Linus Pauling recibió el premio Nobel de Química, por supuesto, y el premio Nobel de la Pacto, que supuso a la carrera nuclear, al desarrollo de armas nucleares. 00:04:14
Bueno, Linus Pauling demostró que la anemia falciforme, ¿habéis oído hablar de la anemia falciforme? 00:04:25
Sí. 00:04:30
La anemia falciforme es debido a una única mutación en la hemoglobina. 00:04:31
Esa única mutación de la hemoglobina 00:04:35
Hace que la hemoglobina en vez de ser 00:04:37
Una proteína soluble 00:04:39
Con IV entonces los hemicrocitos 00:04:40
En vez de ser así 00:04:43
Con esta forma más o menos redondeada 00:04:46
Tienen forma 00:04:48
Tienen forma de O 00:04:49
Y de aquí viene lo de falciforme 00:04:57
Estos hemicrocitos no son 00:04:58
Funcionales 00:05:00
Y por eso 00:05:03
las personas que tienen esta enfermedad 00:05:04
tienen muchas dificultades respiratorias 00:05:06
porque no pueden distribuir bien el oxígeno 00:05:08
a los tranquilos, sin embargo es una enfermedad 00:05:10
que se perpetúa 00:05:13
porque a la vez que los eritrocitos sean así 00:05:14
impide que se desarrolle 00:05:17
el parásito de la malaria 00:05:18
los eritrocitos de la malaria 00:05:21
en África principalmente 00:05:23
en la África negra 00:05:25
hay todavía mucha 00:05:26
aunque vivan peor sobreviven a la malaria 00:05:28
porque son resistentes a la malaria 00:05:33
y de hecho 00:05:35
esta viene una enfermedad muy frecuente 00:05:37
en los negros norteamericanos 00:05:40
precisamente porque vienen 00:05:41
por eso lo llaman afroamericanos 00:05:43
porque son de origen africano 00:05:44
y desarrollaron esta enfermedad en su momento 00:05:45
el caso es que esta es la primera enfermedad molecular 00:05:48
descrita y yo digo 00:05:52
esto fue más o menos la mitad del siglo XX 00:05:53
hasta que esto no saliera escrito por Linus Pauling 00:05:55
todavía no se consideraba 00:05:57
no se entendía bien que era una enfermedad molecular 00:05:59
en este caso 00:06:01
Siguiendo con el tema 00:06:04
Estas enfermedades, como diceis, suelen ser muy graves 00:06:06
Suelen ser crónicas 00:06:09
Y en muchos casos degenerativas 00:06:10
Es decir, uno va estando cada vez peor 00:06:13
Y prácticamente no hay remedio 00:06:15
Porque otra cosa que ocurre 00:06:17
Es que no hay medicamentos 00:06:19
Para tratarlas 00:06:21
Se habla también, según la nomenclatura 00:06:22
De la Unión Europea, de medicamentos huérfanos 00:06:25
Estos medicamentos huérfanos 00:06:27
Son medicamentos que se 00:06:29
Emplean en 00:06:30
el tratamiento y la mejora 00:06:33
con las condiciones de vida 00:06:36
de los enfermos que padecen este tipo de enfermedades 00:06:37
degenerativas 00:06:40
yo recuerdo que teníamos 00:06:40
5000 enfermedades descritas 00:06:43
y solo hay 220 puntos nuevos 00:06:45
es decir 00:06:48
la mayor parte 00:06:50
la mayor parte de estas enfermedades 00:06:51
no es que no tengan tratamiento 00:06:54
es que muchas prácticamente no tienen 00:06:56
todavía diagnóstico 00:06:57
se calcula que hay otras 5000 00:06:59
enfermedades de este estilo que están por describir, que están por averiguar cuál 00:07:02
es la causa genética. Hoy en día que resulta barato y sencillo secuenciar un genoma completo, 00:07:07
¿sabéis lo que es un genoma? Hoy en día, como eso resulta relativamente fácil, el 00:07:13
diagnóstico va mejorando. Tenemos el poder químico de la secuencia y el poder computador 00:07:18
o informático del análisis de esa secuencia y permite detectar en los pacientes mutaciones 00:07:24
y en último término asignar a esa mutación la enfermedad correspondiente. 00:07:30
Aunque eso no quiere decir que haya tratamiento, 00:07:38
quiere decir que por lo menos hay un diagnóstico, 00:07:40
que el paciente sabe qué le pasa, 00:07:42
que al fin y al cabo, dentro de lo que cabe, es una especie de alivio, 00:07:44
un pequeño alivio para él. 00:07:48
Estas enfermedades, como ya digo, afectan a muy poca gente. 00:07:52
Nosotros tuvimos una temporada, 00:07:56
todavía tenemos el trabajo sin mandar a publicar 00:07:58
estudiando una enfermedad 00:08:00
que afecta al ribosoma 00:08:03
¿sabéis lo que es el ribosoma? 00:08:04
bien, me interesa mucho que sepáis eso 00:08:06
el ribosoma no madura bien 00:08:08
el ribosoma no se forma bien 00:08:11
y se produce una enfermedad 00:08:13
pues una enfermedad de estas 00:08:15
raras, tan rara 00:08:16
que en España cuando empezamos a trabajar 00:08:18
con ellos solo había dos pacientes 00:08:20
en toda España 00:08:22
hoy uno de ellos 00:08:24
el que yo conocía 00:08:26
se ha muerto. 00:08:27
Es decir, debe quedar culo. 00:08:30
Es muy difícil desarrollar un proyecto 00:08:32
de investigación con vistas a 00:08:33
curar esta enfermedad. 00:08:35
Esta enfermedad se llama la enfermedad 00:08:37
de Schwarzman-Dialog. 00:08:39
Pero bueno, esto es lo de menos. Y como os digo, 00:08:41
es un problema en la maduración 00:08:43
del 00:08:45
del ricosota. 00:08:46
¿Qué tienen que hacer? ¿Qué hacen los enfermos 00:08:49
que se encuentran en esta situación? 00:08:51
Se asocian. Se asocian 00:08:53
todos en general y a través 00:08:55
de la Unión Europea en esta red, que se supone que les da cobertura, información, publicidad 00:08:57
o cuando ya se trata de enfermedades más concretas, las familias se asocian, por ejemplo 00:09:06
esta que se llama el Barrett's Project Duchenne, o como así se llama, Duchenne Barrett's 00:09:13
por ello. Dentro de estas enfermedades raras, pues hay muchas o unas cuantas que son distróficas. 00:09:19
De hecho, la que vamos a hablar hoy es una distrofia muscular. ¿Qué es una distrofia 00:09:31
muscular? Vamos a empezar viendo qué es una distrofia muscular. Pues son, como dice aquí, 00:09:36
el conjunto de enfermedades genéticas que afectan la estructura de las fibras musculares 00:09:41
y alteran su funcionalidad. Es decir, las fibras musculares se atrofian, fijaros, este 00:09:45
sería el bíceps de una persona normal, este sería el del enfermo, veis que es más finito, 00:09:50
y lo que ocurre es que las fibras musculares van siendo sustituidas por grasa y por tejido 00:09:57
conjuntivo. ¿Sabéis lo que es el tejido conjuntivo? El colágeno en compañía. 00:10:04
Esta afectación además 00:10:08
Afecta o se incide especialmente 00:10:12
Sobre las extremidades 00:10:16
Sobre el músculo esclérnico de las extremidades 00:10:17
Los brazos y sobre todo las piernas 00:10:19
Por eso veréis muchos de estos niños 00:10:22
Que veis que van en silla de ruedas 00:10:24
Que se encuentran en un estado 00:10:26
Digamos 00:10:28
Hay que tener cuidado con las palabras 00:10:29
En un estado 00:10:35
de poca movilidad 00:10:40
muchos de ellos están afectados 00:10:43
por enfermedades raras 00:10:44
y normalmente por alguna distorsión 00:10:46
y además se dice 00:10:48
fijaros que parada más fea 00:10:50
que son enfermedades insidiosas 00:10:51
¿por qué son insidiosas? 00:10:54
porque atacan como a traición 00:10:56
el niño nace 00:10:58
el niño es normal 00:11:00
sigue normal y según va 00:11:01
desarrollándose cuando tiene 3, 4, 5, 6 años 00:11:04
empieza a manifestarse 00:11:07
la enfermedad 00:11:08
cuando nadie se lo esperaba. Y además es una enfermedad que siempre empeora y que no 00:11:09
tiene cura normalmente. Normalmente y hasta ahora. 00:11:15
¿Cuál es entonces, para entender una distrofia, tenemos que preguntarnos cuál es entonces 00:11:21
la estructura de una fibra muscular? Que lo vamos a ver rápido y por arriba. Si tenemos 00:11:27
un músculo, el músculo está formado por una cosa que se llaman los fascículos, y 00:11:32
cada fascículo está formado también por agregaciones de fibras musculares. 00:11:37
Las fibras musculares son células, células cilíndricas, ¿de acuerdo? 00:11:41
Células cilíndricas que tienen los mismos componentes que cualquier otra célula. 00:11:47
Una membrana plasmática, su núcleo, un citoplasma, un retículo endoplásmico, 00:11:51
plásmico, solo que por las características de las propias fibras musculares, de las células 00:11:59
musculares, la membrana plasmática es un poco rarita. La membrana plasmática no solo 00:12:07
está por fuera, la llamamos sarcolema, a la membrana plasmática, sino que se mete 00:12:12
hacia adentro, teje como una especie de red. Una red que tiene, que es hueca. Por eso, 00:12:19
Estos trocitos de membrana que penetran a través de la célula muscular lo llamamos los túbulos T. Y rodean, junto con el retículo endoplasmico, que aquí se llama retículo sarcoplásmico, rodean las agrupaciones de las miofibrillas. 00:12:27
¿Qué son estas biofibrillas? Pues esto estoy seguro que si lo sabéis, y probablemente lo dejo que están viendo. En las biofibrillas lo que son son asociaciones de tres proteínas principales. Lactina, la miosina y la titina. Y lo que hacen las células es, como todos sabemos, contraerse. 00:12:46
¿de acuerdo? 00:13:09
van y vienen, van y vienen 00:13:11
¿en función de qué? 00:13:12
en función del impulso nervioso 00:13:14
que en último término va a ser 00:13:16
una señal de subida y bajada de los niveles de calcio 00:13:18
que es posible 00:13:21
que tenga lugar 00:13:22
simultáneamente en todas las cendillas 00:13:24
precisamente porque va a llegar a través de todos estos microtúbulos 00:13:26
que recubren las biofibrinas 00:13:30
¿de acuerdo? 00:13:32
eso es lo que permite la contracción muscular 00:13:34
por cierto 00:13:36
esta proteína, la titina, la titina y la 00:13:37
toxina sí son más conocidas. La titina 00:13:40
no sonará tanto. La titina 00:13:42
es la mayor proteína que hay 00:13:44
en el cuerpo humano. La titina, 00:13:46
el nombre, que en español 00:13:48
sigue titina, viene de titán, 00:13:50
de lo grande que es. Y esto, un espacio 00:13:52
para la publicidad. 00:13:54
Yo tengo un antiguo doctorado 00:13:56
que trabaja no solo con la titina, 00:13:57
sino que trabaja con molécula única. 00:14:00
Una cosa que a lo mejor os interesaba 00:14:02
en el futuro, porque 00:14:03
son capaces de coger una sola molécula 00:14:06
y la estiran 00:14:09
claro, como es una proteína muscular 00:14:10
es muy importante ver qué fuerza tienen que hacer 00:14:11
para poderla estirar 00:14:14
si te interesa que venga un día por aquí 00:14:16
y nos dices 00:14:19
que viene seguro, yo me encargo de eso 00:14:19
el caso es que fijaros 00:14:22
estas células 00:14:24
no están solas, ¿dónde están? 00:14:26
las células están sujetas 00:14:28
todas las células están sujetas a un soporte 00:14:29
¿cómo llamamos a ese soporte? 00:14:33
El soporte sobre el que se asientan las células 00:14:34
La matriz extracelular, ¿no suena? 00:14:37
La matriz extracelular 00:14:42
Y claro, esto es un estrés mecánico grandísimo 00:14:43
Necesitamos un amortiguador para que la célula no se estropee, para que la célula no se rompa 00:14:48
¿De acuerdo? 00:14:54
Este amortiguador es precisamente la proteína protagonista de nuestra clase de hoy 00:14:55
Fijaros, esta es la fibra, la célula muscular, con su membrana plasmática. En la membrana plasmática hay un complejo que llamamos de distrobicanos, pero eso da lo mismo, es unas proteínas de membrana con muchos residuos de azúcares unidas, que son las que se pegan a la membrana extracelular. 00:15:02
Y aquí abajo, aquí vendrían las fibras musculares, las miofibrillas de las que hablábamos. La distrofina, que es la protagonista de hoy, lo que hace es empalma con la actina de la miofibrilla, con este complejo de la membrana y este complejo a su vez con la matriz extracelular. 00:15:23
y lo que hace es como si fuese un amortiguador 00:15:45
luego os voy a enseñar un pequeño esquema 00:15:47
de cómo es la proteína y es como si fuese un muelle 00:15:50
cuando las fibras 00:15:52
se expanden y se contraen 00:15:54
se expanden y se contraen 00:15:56
este muelle 00:15:57
sigue el ritmo y la célula no se rompe 00:15:59
si falla la distrofina 00:16:02
la célula se rompe 00:16:04
la célula muere 00:16:06
la célula se necrosa 00:16:08
y tenemos un problema 00:16:09
que es la distrofia en general 00:16:11
Y en particular, en este caso, distrofia de Duchenne. ¿De acuerdo? Porque efectivamente, efectivamente es esta distrofina, esta proteína que hay aquí, veis aquí tenemos, esto sería la actina, y aquí vendrían el resto de las proteínas de la biofibra, es esta distrofina la que nos va a fallar en la distrofia de Duchenne. 00:16:14
Y de hecho, vamos a tener dos posibilidades. Hay dos posibilidades. La primera, que la proteína falte por completo. Luego os voy a explicar por qué. Si la proteína falta por completo, evidentemente no hay amortiguador, va a ser una enfermedad muy grave, muy severa, y vamos a estar hablando de la distrucción de Duchenne. 00:16:44
Pero hay otros casos en los que el error no es tan grande 00:17:08
Y lo que ocurre es que hay proteína 00:17:12
Pero esta proteína no es completamente funcional 00:17:14
Tiene defectos 00:17:17
Bien porque sea más corta, bien porque le falta algún... 00:17:19
Sí, básicamente porque es más corta, le falta algún trozo 00:17:22
Pero tiene sus extremos intactos 00:17:26
Como tiene sus extremos intactos 00:17:28
Sigue pudiendo unirse a la actina 00:17:30
Y al complejo este de distroglicanos 00:17:34
y de último término a la matriz extracelular. ¿De acuerdo? ¿Qué ocurre? Que como el 00:17:38
muelle es más corto, amortigua menos, pero amortigua. Entonces estamos hablando de una 00:17:44
distrofia muy parecida a la de Duchenne, pero que es distinta en su sintomatología, se 00:17:49
llama De Becker, y básicamente lo que pasa es que los síntomas son mucho menos graves. 00:17:55
Si la esperanza de vida de un enfermo de Duchenne hoy en día es aproximadamente los 30 años, 00:18:02
En el caso de Becker, normalmente pasan de los 60 00:18:08
Y además tienen una vida mucho más autónoma 00:18:13
Y en el síntoma, ninguno de ellos va a ser campeón de maratón 00:18:16
Y va a correr los 100 metros en 10 segundos 00:18:19
Pero pueden hacer una vida casi normal 00:18:21
Simplemente porque el amortiguador lo tiene 00:18:23
Aunque sea un amortiguador defectuoso 00:18:28
¿De acuerdo? 00:18:30
Bueno, muy desagradables 00:18:32
Y además están ligadas al cromosoma X 00:18:34
Es decir, es una enfermedad de varones 00:18:38
Las mujeres no la padecen 00:18:40
Porque las mujeres 00:18:42
Si heredan un cromosoma X defectuoso 00:18:43
Si las mujeres heredan un cromosoma X defectuoso 00:18:47
Se activa el otro 00:18:51
¿De acuerdo? 00:18:52
Es una ventaja que tenéis las mujeres 00:18:54
Que al tener dos cromosomas X 00:18:56
Las enfermedades ligadas al cromosoma X 00:18:57
Normalmente no son tan graves 00:18:59
A lo que sea un ocivota 00:19:02
pero normalmente no va a ser homocigoto 00:19:03
porque casi ningún enfermo 00:19:07
de Duchenne alcanza la edad reproductiva 00:19:09
en estado funcional 00:19:11
o sea que no pueden tener hijos 00:19:13
los varones que serían los que 00:19:15
tendrían que transmitir el cromosoma X 00:19:17
defectuoso 00:19:19
no pueden tener hijos y no tienen descendencia 00:19:20
si las mujeres tuvieran 00:19:23
uno de esos cromosomas X 00:19:28
serían portadoras entonces 00:19:30
ese es el problema, son portadoras 00:19:31
de hecho las mujeres que tienen 00:19:34
el cromosoma X defectuoso 00:19:36
son portadoras 00:19:38
el caso es que fijaros 00:19:39
la enfermedad de Luche 00:19:43
según con quien hables 00:19:44
ni siquiera es una enfermedad rara 00:19:46
porque afecta 00:19:48
a uno de entre 4 y 5 mil 00:19:49
niños 00:19:52
hay unos 250 mil enfermos 00:19:54
en cálculo, aunque este cálculo no sé muy bien 00:19:56
cómo está hecho 00:19:58
si os digo que en España 00:19:59
En España ahora mismo hay 00:20:01
4.000 enfermos 00:20:04
Hay 4.000 niños que padecen esta enfermedad 00:20:06
Digo niños porque normalmente son 00:20:08
Muy jóvenes 00:20:11
Y son varones 00:20:12
Casi siempre 00:20:13
En el 99,99% de los casos 00:20:15
Porque ya os digo que 00:20:18
Es casi imposible que un enfermo de 80 pueda tener hijos 00:20:19
Y luego hay 00:20:22
Pues estas 00:20:24
Síntomas que básicamente 00:20:26
Lo que ocurre es que el aparato motor 00:20:28
los músculos van de general. No solo el músculo esquelético, como he dicho antes, aunque 00:20:30
es el principal síntoma, sino también otros músculos, la musculatura lisa y por supuesto 00:20:37
el corazón. La mayor parte de los enfermos acaba muriendo por una cardiopatía irreversible 00:20:42
porque el corazón les deja de funcionar. Además, como veis aquí, como hay distrofina 00:20:48
en todas las células, más o menos, aunque sean más importantes. En el caso del musculo 00:20:59
también se produce una deficiencia mental, o sea, una enfermedad muy desagradable. En 00:21:03
el caso de Becker, la incidencia es mucho menor y además, como ya os he dicho, los 00:21:08
síntomas son mucho más leves. Casi, casi hoy en día, con los tratamientos paliativos 00:21:15
se puede llevar una vida casi normal. Entonces, ¿cuál es la causa molecular de la enfermedad? 00:21:20
¿Por qué desaparece la distrofia? Por un lado se hereda, como tú decías, si una mujer no sabe que es portadora, tiene un hijo con un varón, que es sano, pero tiene un varón que hereda solo cromosoma X, ahí tenemos la enfermedad. Es decir, se puede heredar. 00:21:27
por suerte hoy en día 00:21:54
cuando ya hay precedentes en una familia 00:21:55
de una enfermedad de este estilo 00:21:58
lo que hay que hacer es recurrir al consejo genético 00:22:00
edite 00:22:02
si tienes, cuál es la probabilidad 00:22:04
de que vayas a tener un hijo con esos problemas 00:22:06
y luego lo que hay que meterse es en un programa 00:22:08
de selección de embriones 00:22:10
a mí personalmente me parece que eso es 00:22:11
en una enfermedad como esta 00:22:15
que no hay remedio 00:22:17
que vas a morir seguro 00:22:19
y que todo van a ser desgracias 00:22:20
Creo que es una opción éticamente indiscutible 00:22:21
Esto es opinión 00:22:26
Entonces eso sería una solución 00:22:28
El problema es que esta proteína 00:22:30
He dicho ahora que la tetina era la proteína más grande 00:22:36
Pero esta proteína es el gen más grande 00:22:39
Es el mayor gen que hay en el cuerpo humano 00:22:41
Y si recordáis, que me he dicho también que esto es simple 00:22:44
Puede que lo sepáis 00:22:47
En el RNA 00:22:48
esto sabéis lo que es en el RNA 00:22:51
el ARN mensajero 00:22:53
en el ARN mensajero en eucariotas 00:22:54
cuando se sintetiza de primeras 00:22:57
cuando se sintetiza de primeras 00:22:59
hay una cosa que llamamos exones 00:23:11
y hay otra cosa que llamamos 00:23:12
intrones, ¿sabéis lo que es esto? 00:23:15
¿me sabéis de explicar 00:23:18
a alguien cuál es la diferencia? 00:23:19
¿alguien se atreve? 00:23:21
los exones 00:23:24
son los trozos del mRNA 00:23:25
que de verdad tienen información 00:23:27
para hacer proteína 00:23:29
y los intrones 00:23:30
tienen una información 00:23:33
que es de carácter regulador 00:23:35
entonces 00:23:37
antes de que el mRNA 00:23:39
llegue al ribosoma del que hablábamos antes 00:23:41
y se produzca la proteína 00:23:43
es necesario 00:23:45
que estos intrones desaparezcan 00:23:47
y se emparen todos los exones 00:23:49
con la información final 00:23:51
y eso es un modo de regulación 00:23:53
Y además un modo de regulación que en algunos casos permite incluso que una misma secuencia pueda dar lugar a dos proteínas distintas dependiendo de cómo se empalmen los exones. 00:23:55
En eso no me voy a meter ahora, porque entonces no acabamos ni de lejos. 00:24:05
¿De acuerdo? Entonces, esta es la proteína Y, el gen, no la proteína, el gen más grande, que tiene infinidad de exones, hasta 79. 00:24:12
Pues cuando se produce en el embrión humano la recombinación entre los cromosomas, este es un cromosoma muy grande, es un gen muy grande, y es muy fácil que se pierda un trozo. 00:24:23
Es decir, aunque tus padres estén sanos, hay una alta probabilidad, alta en términos genéticos, no es bajísima, pero suficiente para que haya un enfermo de cada 5.000 nacimientos. 00:24:36
Hay una cierta probabilidad, no despreciable, de que se pierda un trozo, de que se produzca una delisión. ¿Y qué ocurre cuando se pierde un trozo? Que aquí se pierde el marco de lectura. 00:24:48
Ya cuando se quiten los intrones 00:25:02
No se van a meter 00:25:06
No van a quedar los exones como debían quedar 00:25:07
Se cambia el marco de lectura 00:25:09
¿Sabe lo que es el marco de lectura? 00:25:11
El orden en el que se lee la información 00:25:13
Para hacer proteína 00:25:16
Y entonces si la proteína acababa aquí 00:25:17
Que tiene su codón de esto 00:25:20
Al producirse esa lección 00:25:22
Y producirse una proteína 00:25:24
Que no es la que tiene que ser 00:25:26
El mRNA ha perdido el marco de lectura 00:25:27
Aparece aquí 00:25:30
un codón de stop 00:25:32
que no tenía que aparecer 00:25:34
entonces la proteína 00:25:36
se interrumpe aquí 00:25:38
es decir 00:25:40
la parte que se une al distorubricano 00:25:41
no la tiene 00:25:45
el amortiguador no tiene anclaje 00:25:46
solo tiene la de la tina 00:25:49
¿me explico? 00:25:51
si se produce una mutación 00:25:53
puntual 00:25:55
normalmente lo que voy a tener es una 00:25:57
normalmente 00:25:59
una distrofina defectuosa 00:26:01
voy a tener una enfermedad 00:26:04
de Becker, voy a tener una distrofia de Becker 00:26:06
pero si me falta un trozo 00:26:08
normalmente lo que va a ocurrir 00:26:10
es que uno de estos exones 00:26:12
no va a estar 00:26:13
vacuno o vanos 00:26:15
la proteína ves que es como un muelle 00:26:17
se repite una parte que verdaderamente 00:26:22
tiene cierta flexibilidad 00:26:26
le va a faltar el final 00:26:28
y no puede actuar 00:26:30
como amortiguador 00:26:32
¿he entendido esto? 00:26:34
bueno 00:26:37
¿qué hacemos entonces? 00:26:37
porque surge espontáneamente 00:26:41
habrá que buscar una cura 00:26:43
¿de acuerdo? 00:26:46
bueno, hay tratamientos 00:26:49
para aliviar los síntomas 00:26:51
pero al final lo que ocurre es que 00:26:54
el enfermo, como ya os he dicho, si es una distancia 00:26:56
de Duchenne, a los 12 años 00:26:58
aproximadamente ya tiene 00:27:00
quilensilla de ruedas 00:27:01
A los veintitantos ya prácticamente no pueden ni alimentarse solo 00:27:03
Y a los treinta, la mayor parte de ellos fallece 00:27:08
Hay tratamientos antiinflamatorios, cirugías, fisioterapia, todo lo que queráis 00:27:11
Pero eso no vamos a hablar hoy 00:27:21
Nosotros lo ideal sería ir al problema, solucionar el problema 00:27:22
¿Cuál es el problema? 00:27:28
¿Cuál es el problema? 00:27:30
Corregir esto 00:27:34
¿verdad? es muy difícil 00:27:34
corregir 00:27:38
un defecto genético 00:27:39
en un niño que no es un embrión 00:27:41
que tiene 5 o 4 años cuando detectamos 00:27:44
la enfermedad 00:27:46
y que tenemos un montón de músculo 00:27:47
el 70% 00:27:50
de nuestro peso húmedo es músculo 00:27:52
¿me explico? 00:27:53
eso es muy difícil de hacer 00:27:55
entonces estamos todavía por desgracia en este caso 00:27:57
en el terreno de las 00:28:00
terapias experimentales 00:28:01
Tenemos varias aproximaciones. Lo que se llama el salto del exón, ya lo voy a explicar. Lo que sería realmente arreglar el gen, corregirlo o buscar un sustituto. 00:28:03
¿Qué pasa con lo de 00:28:17
Lo que llamamos el salto de lexón? 00:28:22
Yo puedo utilizar 00:28:27
mRNA 00:28:28
ARN mensajero 00:28:30
No, ARN mensajero 00:28:34
Un ARN que sea complementario 00:28:36
Al de el mRNA 00:28:39
Defectuoso 00:28:42
Es decir, yo puedo buscarme un mRNA 00:28:44
¿Os acordáis que tenía aquí el stop? 00:28:46
Defectuoso. Yo puedo sintetizar una secuencia de RNA que se pegue aquí. De tal manera que si esto se hace bien, cuando viene la maduración, cuando se eliminan los intrones, este trozo se va a eliminar por completo. 00:28:49
Es decir, se elimina no solo el defecto, sino el exón defectuoso. Es decir, la proteína le falta un trozo, pero se recupera el marco de lectura. Voy a tener una distrofina funcional, defectuosa, pero más corta. 00:29:10
Transformo la enfermedad de Duchenne en una heredia. Esto es un avance bestial. Esto se está haciendo. Hay ensayos clínicos y funciona relativamente bien. 00:29:29
Se utiliza además no un RNA natural, sino ARNs con nucleotidos que no están presentes en el cuerpo humano 00:29:47
Nucleotidos artificiales, ¿sabéis lo que son nucleotidos? 00:30:00
Nucleotidos artificiales precisamente para que no se degrade 00:30:04
Para que ese ARN esté en el cuerpo suficiente tiempo como para que esto se produzca 00:30:08
¿De acuerdo? 00:30:14
¿Qué problema tiene esto? 00:30:18
Que hay 79 exones, que hay todo tipo de delecciones y que necesitaríamos un ARN de estos antisentidos, se llaman, para cada tipo de mutación. 00:30:20
Y eso, aparte de difícil, cuesta un dineral. 00:30:35
Volvemos a lo de siempre, hay pocos enfermos. 00:30:38
Y este ensayo clínico que yo os he dicho que está en marcha y que está funcionando relativamente bien, se ha diseñado para la delección más frecuente, que es justo la delección número 50. Si eres un enfermo que tiene otra delección, la has fastidiado en el momento con respecto a esto. 00:30:40
Existe en el mismo sentido 00:30:58
Fijaros que aquí 00:31:01
La reparación sería a nivel del RNA 00:31:03
¿De acuerdo? 00:31:05
Del RNA mensajero 00:31:06
Pero también podemos añadir pequeños fármacos 00:31:07
Que hacen que el ribosoma 00:31:11
Funcione mal 00:31:13
El ribosoma que va leyendo el RNA 00:31:14
Se equivoca 00:31:18
Y se encuentra en el codón de Stott 00:31:21
Y se lo salta 00:31:23
Porque está funcionando mal 00:31:24
Entonces aquí, esto sería, ¿verdad? Se produce una proteína completa, funcional. 00:31:27
Problema, ¿qué otros colores de stop que no se debe estar saltando se saltará también? 00:31:34
El último. 00:31:40
Por ejemplo. 00:31:41
Entonces, no es tan sencillo porque tiene que ser específico también de una mutación. 00:31:42
Y además, fijaros, esto lo podéis buscar en internet, creéis que esto también está funcionando en ensayos clínicos. 00:31:48
Pero fijaros, 200.000 euros por paciente cuesta el tratamiento. 200.000 euros a la vez. 00:31:55
Si nos ha probado con la difusión médica también, en lugar de cambiar lo que el ARN que provoca la distorsión por la de Benckert, el que debería haber en una persona normal. 00:32:08
O es más... 00:32:20
Es que... 00:32:22
Me hace miedo que me haga esta pregunta. 00:32:24
Mucho mejor que esto sería 00:32:26
regalar el gen, como tú dices, por completo. 00:32:28
Y hoy en día podemos. 00:32:30
Podemos teóricamente. 00:32:32
Podemos utilizando CRISPR. 00:32:34
¿Sabéis lo que es CRISPR? 00:32:36
¿No os suena? 00:32:38
Es una tecnología nueva de edición 00:32:40
genética que ha descubierto un español. 00:32:42
No me puedo entretener. 00:32:44
Les quería contar la historia del español, pero 00:32:46
No me da tiempo. Es una proteína que corta el DNA, lo corta, pero esta proteína lo llamamos una ribonucleoproteína, porque lleva una molécula de RNA pegada que solo corta, que hace que solo sea una donde esta cadena de RNA que lleva es complementaria al DNA. 00:32:48
Es decir, tenemos el DNA y esta proteína se pega solo donde está la cadena complementaria de DNA. 00:33:13
Y entonces la proteína es una nucleasa que rompe hacia el otro lado. 00:33:25
Si yo añado ahora el fragmento de DNA adecuado, esto se ha cortado por aquí y por aquí, 00:33:32
por recombinación homologada, por probabilidad de que se integre correctamente y se arregle el gen, 00:33:39
se edite, se corrija 00:33:46
la escritura de ese gen 00:33:48
a la escritura que debía ser 00:33:50
es muy alta 00:33:52
¿de acuerdo? ¿entendéis cuál es la idea? 00:33:53
esto se puede hacer 00:33:57
porque lo que yo hago es 00:33:58
artificialmente cambiar 00:34:00
el RNA 00:34:01
esta molécula de RNA yo mantengo esto 00:34:03
que es fijo para que la proteína lo reconozca 00:34:06
y pongo aquí lo que quiero 00:34:08
es decir, puedo corregir 00:34:10
cualquier fragmento 00:34:12
de RNA. Problema, la recombinación homóloga no es 100% eficaz. Segundo problema, ¿cómo 00:34:14
hago en un niño de 5 o más años que llegue esta edición genética a todas las células 00:34:23
musculares? Eso no es nada sencillo. Y sin embargo, voy a pasar rápido, funciona en 00:34:30
ratones. Esto ya funciona en ratones. Pueden utilizar unos virus que distribuyan la molécula 00:34:39
o puede, eso, básicamente unos virus que distribuyan la molécula, incluso se puede 00:34:50
utilizar en algún momento algún tipo de formulación de liposoma artificial. Pero 00:34:54
es que hay un trabajo reciente que ha conseguido hacer esto en humanos. Entonces, claro, la 00:35:01
estrategia es mucho más complicada. Lo que se hace es lo siguiente. Se sacan células 00:35:08
sanguíneas, precursores de la línea hematopoietica, precursores de las células de la sangre. 00:35:17
Se tratan artificialmente con unos factores que le dieron el premio Nobel de Medicina 00:35:22
en el año 2012, Yamanaka. ¿Os suena el nombre? Bueno, el caso es que se puede construir 00:35:30
artificialmente células madre. Estas células IPS, quiere decir pluripotenciales, se pueden 00:35:37
convertir en cualquier otra célula del cuerpo humano. Son células del paciente, no van 00:35:44
a producir rechazo. Estas células que las hemos sacado, las hemos convertido en células 00:35:49
madre, para que nos entendamos. Ahora le añadimos CRISPR, le añadimos esta edición 00:35:55
y arreglamos solo unas pocas células en una placa Petri, una placa Petri grande, arreglamos 00:36:01
ese problema genético. Y ahora las tratamos para que se vuelvan en células musculares 00:36:10
y se las inyectamos al paciente. Claro, no curamos todas las células del paciente, pero 00:36:16
va a haber un porcentaje pequeño pero significativo de células que ahora sí funcionan. Va a tener 00:36:21
células con distrofina 00:36:29
y va a mejorar mucho su enfermedad 00:36:31
esto da problemas 00:36:33
éticos, da problemas 00:36:35
es muy 00:36:37
complicado todavía hacerlo 00:36:39
de manera masiva, evidentemente 00:36:41
va a ser carísimo 00:36:43
y bueno, es una terapia 00:36:45
como dice ahí, experimentante 00:36:47
yo creo a muy largo plazo todavía 00:36:49
puede que llegue a funcionar 00:36:51
y como dice aquí, fijaros que 00:36:53
hay hasta 300 mutaciones 00:36:55
distintas que producen la enfermedad. Habría que producir al menos 300 cadenas de RNA que 00:36:57
se pudieran unir a CRISPR. Es decir, no es una cosa sencilla. La tercera opción, que 00:37:04
es la que más me gusta a mí, es la de la utrofina. La utrofina es una proteína igual 00:37:09
que la distrofina, con matices, muy parecida. De hecho, en casi todas las células adultas, 00:37:17
Por eso se llama U de ubicua. En casi todas nuestras células adultas hay utrofina. Y cuando estamos en el útero, cuando todavía somos un feto, incluso en las células musculares no hay distrofina, hay utrofina. 00:37:23
Por eso los niños nacen sanos, porque es una proteína muy parecida, que hace una función muy similar, bueno, la misma, es el amortiguador. 00:37:41
Pero cuando uno nace, progresivamente, en las células musculares, solo en las células musculares, se va retirando la endotrofina y va siendo sustituida por distrofina. 00:37:53
Si tenemos la enfermedad de Duchenne, si tenemos la mutación, se va retirando la distrofina y ¿por qué va siendo sustituida? 00:38:04
Por nada. 00:38:12
Por nada, porque no hay distrofina. 00:38:14
Y ahí tenemos la enfermedad. 00:38:16
Por eso al ir avanzando, al ir siendo cada vez mayor el niño, los síntomas van siendo más graves. 00:38:18
Porque cada vez hay menos distrofina, vamos, porque cada vez hay menos utrofina y no hay nada de distrofina. 00:38:26
Bueno. 00:38:32
hay una fetal y otra adulta, de la que ya hemos hablado aquí hoy. ¿Nunca os habéis 00:38:34
planteado cómo respira el feto? ¿Cómo consigue el oxígeno el feto? Con el cordón umbilical. 00:38:42
¿Y por qué la sangre del cordón umbilical, que es la sangre de la madre? Bueno, la del 00:38:50
cordón umbilical no. La sangre que llega al cordón umbilical de la madre, ¿por qué 00:38:57
le cede su oxígeno, la hemoglobina, ¿por qué le cede la hemoglobina su oxígeno a 00:39:02
la sangre del feto? ¿Por qué? Porque la hemoglobina del feto tiene más afinidad con 00:39:10
el oxígeno, es más ávida. El oxígeno se une mejor a la hemoglobina del feto que a 00:39:18
la de la madre. Yo cuando cuento esto en clase siempre digo, a las que sois mujeres, digo 00:39:23
Ya sabéis, los fetos son unos auténticos parásitos que chupan hasta la sangre. Y se enfadan conmigo cuando digo eso. Entonces, fijaros, los fetos humanos tienen una hemoglobina distinta de lo de los adultos para poder chuparle el oxígeno de la sangre a la madre. 00:39:28
Y en el momento en que nacen, a los pocos minutos, a las pocas horas, esa hemoglobina fetal desaparece y es sustituida por la hemoglobina adulta. Porque lo que ocurre es que esa hemoglobina fetal tiene tanta avidez por el oxígeno que no la suelta. 00:39:47
Y cuando ya vive autónomamente, podría morir y de hecho algunos de los casos estos de síndrome, ¿cómo se llama de los niños estos que mueren? De síndrome de muerte súbita de los niños, se cree que es porque todavía tienen demasiada hemoglobina afectada. 00:40:04
Entonces, en condiciones de poca ventilación, se asfixia. Bueno, pues esto es el mismo caso. Vamos a buscar un método para hacer que en el adulto esta utrofina, que es fetal, se exprese y sustituya a la distrofina que no hay. 00:40:21
Y hay varias posibilidades. Una posibilidad es inhibir la vía que degrada la autrofina, es decir, la autrofina que ya hay que no se degrade, que se mantenga. 00:40:39
Y esto se está tratando de hacer con inhibidores, con moléculas que estimulan la oxidonitriclosintasa. ¿Sabéis lo que es la oxidonitriclosintasa? Vamos a dejarlo para decirlo rápido. 00:40:54
con inhibidores, con moléculas pequeñas, fáciles, la arginina es simplemente un aminoácido 00:41:09
que todos tomamos, que forma parte de la proteína, con inhibidores que impidan que la autofina 00:41:17
se degrada. Y otra posibilidad es utilizar proteínas y otros factores que hagan que 00:41:24
la autrofina, que el gen de la autrofina que está apagado, se encienda. Y esto es un modulador, 00:41:32
lo llamamos un modulador epigenético. Un modulador, una molécula que enciende el gen 00:41:40
de la autrofina. Esto sería ideal. Según lo veo yo, una vez que se enciende este gen, 00:41:48
Ya da igual cómo sea la distrofina, esto sí sería un tratamiento general. También hay ensayos clínicos en marcha y también parece que puede funcionar y de hecho funciona en el ratón este del que hablábamos antes, que es el modelo de distrofía de leche. 00:41:56
En definitiva, por desgracia, la única posibilidad que tienen todavía los pacientes es asociarse, hacer publicidad, sacar camisetas, hacer muchos eventos, concienciar a la sociedad de que hay que investigar, de que vamos por buen camino. 00:42:15
y yo creo que si se invierte suficiente dinero 00:42:34
y esfuerzo, si eso se 00:42:36
hace, esta enfermedad en concreto 00:42:39
y muchas otras van a tener 00:42:41
cura 00:42:42
eso es lo que me parece 00:42:43
al final 00:42:46
Autor/es:
Departamento de Ciencias Naturales - IES ALPAJÉS
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Francisco J. M.
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Fecha:
10 de mayo de 2018 - 20:56
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