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CRISPR: Hacia la cura de enfermedades genéticas gracias a bacterias

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Subido el 5 de diciembre de 2017 por Francisco J. M.

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Conferencia de Jesús Pla

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Bueno, a ver, yo os voy a intentar explicar un poquillo, sobre todo con una perspectiva histórica, lo que es eso del CRISPR. 00:00:00
Porque buena parte de la gracia está en el nombre, ¿no? El CRISPR es como el crujiente, ¿no? 00:00:09
Entonces eso suena muy bien, ¿sabéis? Pues no se lo ha ocurrido a un americano el título, se lo ha ocurrido a un español, ¿eh? 00:00:15
Pero bueno, y os voy a contar un poco en qué consiste. 00:00:21
En cualquier momento preguntáis, parto de la base de que no tenéis ni idea de nada, ¿vale? 00:00:24
Así es que cualquier cosa, de nada no, pero hay muchas cosas que no sabéis. 00:00:32
Entonces cualquier cosa lo preguntáis, ¿vale? 00:00:36
Sin solución de continuidad, ¿vale? 00:00:39
Bueno, a ver si... 00:00:43
A ver si... 00:00:45
Es que yo creo que no tengo filas. 00:00:46
Paso. 00:01:03
No sé si... 00:01:05
Vale. 00:01:07
Fijaos, entonces, una idea muy básica. 00:01:14
Primero es, a ver, ¿qué es esto de la terapia génica? 00:01:19
Pues la terapia génica es arreglar genes. 00:01:24
O sea, así de sencillo, ¿no? 00:01:26
Entonces, ¿cuál es la idea? 00:01:28
Si me pasa así. 00:01:30
Mirad, la idea es que hay muchas enfermedades en el ser humano que son genéticas. 00:01:31
O sea, las tenemos porque tenemos problemas en los genes. 00:01:36
Hemos heredado genes defectuosos de nuestros padres. 00:01:40
¿Vale? 00:01:43
Y hay muchísimas. 00:01:44
Son muy minoritarias. 00:01:45
Pero entre muchas cosas minoritarias hacemos cosas que son importantes. 00:01:47
Ed, ahí tenéis algunas enfermedades como la hemofilia, osteogénesis, retinosis pigmentaria, talasemia. 00:01:51
Hay muchísimas. 00:01:59
Esto está cogido simplemente para que veáis algún tipo de... pero hay muchas enfermedades genéticas. Ya digo, cualquiera de ellas es muy poquito. ¿Vale? Entonces, ¿cuál es la idea? Mira, la terapia génica lo que pretende es arreglar genes. 00:02:00
entonces digamos que esto es un poco 00:02:14
una cosa, un paralelismo 00:02:16
como cuando tenemos en un edificio 00:02:18
una ventana estropeada 00:02:20
se puede hacer dos cosas 00:02:21
uno, quedarse calladitos 00:02:24
eso está siempre roto 00:02:26
o se puede intentar reparar 00:02:29
de alguna forma con cinta americana 00:02:31
o incluso cambiar el cristal 00:02:32
bueno, pues el equivalente a la terapia génica 00:02:34
es cuando tenemos un ojete efectuoso 00:02:36
si lo dejamos igual 00:02:38
pues la persona sigue teniendo el problema 00:02:40
si lo tratamos con fármacos 00:02:42
o con sustancias 00:02:45
sería el equivalente a la cinta americana 00:02:47
lo reparamos, lo reparamos 00:02:49
que no hemos reparado, fijaos 00:02:50
la cosa rota, pero de alguna forma 00:02:52
lo hemos paliado, ¿no? 00:02:55
y puede funcionar 00:02:56
pero la idea esencial es reparar el gen 00:02:58
o sea, quito 00:03:01
el vidrio defectuoso y pongo 00:03:02
un gen nuevo, y eso es justo la edición 00:03:05
genómica, edición genómica 00:03:07
es editar, o sea, modificar 00:03:09
A mí no me acuerdo que se edita un vídeo, ¿vale? Pues se editan genes. 00:03:11
Pues ahora vamos, y se me pasa la siguiente, a donde empieza un poco la historia esta, para que veáis un poco la perspectiva. 00:03:15
Y esto de aquí son unas salinas de Alicante, ¿vale? 00:03:21
¿Y por qué os pongo esto? 00:03:24
Pues mirad, pongo esto porque en aquel momento, pásame, había una persona, un investigador español, Francis Mójica, 00:03:27
que realmente estaba trabajando con una bacteria, que se llamaba loferax mediterráneo. 00:03:35
Estaban trabajando con los enzimas, con cómo cortaban determinados enzimas de esta bacteria. 00:03:40
Esta bacteria la pongo así porque tiene un color rojo, es el típico que le da color rojo a veces a las salinas, 00:03:48
cuando hay sitios de mucha salinidad, porque son arqueas, no son bacterias, son un tipo de microorganismos muy antiguos, 00:03:55
por así decirlo, que quedan ahí, que forman un reino. 00:04:04
Pero bueno, típicamente estaba estudiando en Arqueas con un grupo de un investigador español. Y entonces lo que descubrió, fijaos, es, esta es la persona, Francisco Juan Martínez Mójica, que es un poco el que empezó todo esto, no fue el primero, tampoco fue el último, ni mucho menos, no es el que ha hecho más contribuciones relevantes, pero desde luego fue el primero que identificó estas cosas. 00:04:07
Entonces, él lo que vio es que en estas bacterias había una serie de cosas un poco raras en el genoma, ¿vale? Fijaos, había unas cosas que las llamaba espaciadores y unas cosas que eran repeticiones. Así es que era. Una repetición, una cosa diferente. Una repetición, una cosa diferente a la anterior. Una repetición. Todas las repeticiones eran iguales. 00:04:30
y eso es una cosa rara en el genoma 00:04:54
no se sabía muy bien que esto que era 00:04:57
y por eso les llamó de esta forma 00:04:58
fijaos, el nombre de CRISPR 00:05:01
que es lo que vais a oír bien 00:05:02
repeticiones cortas 00:05:04
palindrómicas 00:05:07
interespaciadas 00:05:09
regularmente 00:05:10
y agrupadas 00:05:12
es un follón decir eso 00:05:14
como habéis visto los americanos siempre encuentran 00:05:16
palabras pues 00:05:19
muy sencillas, a mi se me ocurrió 00:05:21
llamarlo así, fijaros, de C-R-I-S-P-R, el CRISPR. Y eso es la región CRISPR. O sea, 00:05:23
había algunos, vamos a quedarnos, microorganismos en ese en el que existían estas cosas. Y 00:05:32
a él se le ocurrió llamarlo de esta forma. Ahora, la cuestión está, vale, ¿esto para 00:05:38
qué vale? Pues fijaos, no solo estaban en esa bacteria que él encontró, sino que se 00:05:44
encontraban en otras muchas. Por ejemplo, Mycobacterium, que es el agente productor 00:05:49
de la tuberculosis, también tenía. Clostridium, también tenía. Otra bacteria, Escherichia 00:05:54
coli, la bacteria que se encuentra en el intestino, también tenía. Entonces, claro, cuando una 00:06:00
cosa, fijaos, en biología está en muchos sitios, ¿vale? Es porque es importante. La 00:06:06
cosa típicamente que está en un sitio, pues dices, bueno, pues es una excepción. Ahora, 00:06:14
si lo tienen todas las bacterias y las arqueas, pues debe hacer algo, ¿vale? Entonces, fijaos, 00:06:18
lo que hizo fue hacer algo, dame más, más, más, más, más, más, más, más, más, vale, 00:06:25
más o menos por aquí. Mirad, cuando uno no sabe, o una de las cosas, no sabe qué 00:06:31
hacer, algo, ¿qué hace? Hoy día, pues lo buscamos en Google, nos coge y dice, a ver 00:06:37
qué se sabe, yo qué sé, de automatismo de persianas. Bueno, lo mete en Google, le 00:06:42
salen 50.000 páginas en donde se almacenan esa información. Lo que se le ocurrió, vamos, 00:06:47
lo que se le ocurrió, lo que era tradicional hacer era esto. Uno cogía estas secuencias, 00:06:53
esas son los espaciadores, las repeticiones son como lo mismo, ¿no? Pero los espaciadores 00:06:59
eran, el espaciador 1 era diferente al 2, al 3, al 4, al 5, pues era diferente. Entonces 00:07:04
se le ocurrió decirlo, bueno, pues lo voy a enfrentar a una base de datos de DNA en 00:07:09
aquella época, estoy hablando ya de hace 15 años, pero las secuencias de los organismos 00:07:14
se depositan de la misma forma que hay servidores, pues servidores de bases de datos. Y entonces 00:07:21
la enfrentó y se dio cuenta que estaban presentes en muchos plásmidos y fagos y genomas, o 00:07:27
sea, efectivamente no era la excepción. Y estaban fagos. ¿Sabéis lo que son los fagos? 00:07:35
Pues los FAO son virus de bacterias. O sea, son bichitos, bueno, bichitos, esto hay que discutirlo, pero bueno, son una serie de virus que infectan a las bacterias y en algunos casos, o muchos de ellos, las matan. 00:07:41
Y lo sorprendente, si me pasas, Juan Carlos, vale, vete al anterior, si me haces el favor. Vale, y lo sorprendente se encontró es que estaba en una cepa de Escherichia coli y en un FAO. 00:07:57
Lo encontró en dos sitios, ¿vale? En la bacteria y en el fago. Pero lo curioso de ello, fijaos, es que esa bacteria era resistente al fago. Entonces, a él se le ocurrió una idea. Dijo, oye, a lo mejor estas secuencias están aquí para proporcionarle protección a la bacteria. ¿Vale? ¿Entendéis la idea? 00:08:09
¿por qué es tan? pues no lo sé 00:08:33
pero si me la encuentro en Escherichia coli 00:08:35
y es Escherichia coli resistente al fago 00:08:37
y el fago tiene la misma secuencia 00:08:39
a lo mejor 00:08:41
es que Escherichia coli 00:08:42
la bacteria se ha hecho resistente al fago 00:08:44
por tener esta secuencia 00:08:47
y eso es la hipótesis que él dijo 00:08:48
no la demostró nunca 00:08:50
pero se le ocurrió 00:08:52
entonces posteriormente empezaron a pasar 00:08:53
más cosas, ahora de aquí 00:08:57
esto es 00:08:58
grupos franceses 00:08:59
que empezaron a hacer cosas 00:09:02
por ejemplo, la guerra de Irak 00:09:04
la guerra de Irak, todo el mundo estaba 00:09:06
yo creo que vosotros eres muy joven 00:09:07
cuando la guerra de Irak, pero bueno 00:09:09
la guerra por petróleo entre 00:09:11
las potencias americanas 00:09:13
y el mundo occidental 00:09:15
y Irak, y el problema 00:09:16
es que se tenía mucho miedo 00:09:19
con la guerra biológica 00:09:21
entonces pensaban 00:09:24
esto Saddam Hussein seguro que tiene 00:09:25
guerra biológica y tiene tal 00:09:27
Y entonces empezaron a trabajarse con cepas que se denominaban de Yersinia pestis. Esa es la gente productora de la peste bubónica. Vamos a estudiar, a ver, no vaya a ser tal. Y encontraron lo mismo. 00:09:29
O sea, encontraron que estas bacterias, ¿vale?, que son eso, pues también tenían secuencias que reflejaban las, entre comillas, yo pongo aquí cicatrices de la infección. O sea, como que hubieran sido infectados si se le hubiera quedado eso ahí. 00:09:41
Y después otra gente, que también otros grupos franceses, trabajando en este caso con alimentos, fijaos, empezaron, descubrieron realmente, o sea, demostraron lo que había demostrado el investigador español. 00:09:59
O sea, lo que dios que dijeron, bueno, Streptococcus thermophilus, es una bacteria que produce el yogur, para que nos aclaremos. 00:10:14
Los jarrofales están muy preocupados, la nonen, todas estas compañías, es decir, hay que intentar trabajar que no se nos contaminen. 00:10:21
Porque fijaos, si cuando yo estoy haciendo alimento se contamina la producción de yogur, se contamina con un favo, se me fastidia el yogur, se mueren los microorganismos y se me va a fastidiar. 00:10:29
Y eso son millones de euros, ¿no? Entonces dijeron, bueno, pues vamos a trabajar a ver por qué las bacterias son sensibles al favo. Bueno, pues esta gente lo que demostró es justo eso. Demostró que estas cepas, había cepas, productoras de yogur con las que se trabajaba, que eran sensibles al favo. 00:10:40
Pero se hacían resistentes cuando tenían una secuencia esta en la región CRISPR 00:10:58
O sea, demostraron, fijaos lo que había demostrado el español, lo que había dicho el español 00:11:05
O sea, que ciertas bacterias cuando captan esta secuencia se hacen resistentes 00:11:11
¿Vale? 00:11:16
Entonces, esto es el trabajo original, este trabajo es un science, un nature, no recuerdo ahora mismo 00:11:17
Pero fijaos lo que dice 00:11:25
CRISPR, o sea, la zona esa del genoma de las bacterias, lo que proporciona es resistencia frente a virus. 00:11:27
O sea, ¿cuál es la idea? 00:11:36
Mirad, la idea es que las bacterias tienen un sistema de defensa. 00:11:39
¿Qué es el peligro para las bacterias? 00:11:43
Los virus, o sea, los bacteriófagos. 00:11:46
¿Y cómo se defienden? 00:11:49
Con esta región. 00:11:51
Ahora, todavía no sabemos cómo, ¿vale? 00:11:52
Así es que fijaos, esto es como se encuentra la zona CRISPR en las bacterias. La zona CRISPR es una zona del genoma, ¿vale? Del material genético. 00:11:54
Fijaos, aquí veis lo que yo os decía, lo que se había visto 00:12:07
Las repeticiones en azul son exactamente iguales 00:12:12
Y luego, lo que le llaman espaciadores, que son secuencias diferentes 00:12:17
Esta de aquí es diferente de esta, es diferente de esta, y así 00:12:22
Y esto se prolonga mucho más, ¿vale? 00:12:25
Pero además de esto encontraron que al lado había unos genes que los llamaron genes K 00:12:29
Ya veréis cómo esto vais a recordar. ¿Por qué se les llama Cas? Porque son secuencias adyacentes a esto. Bueno, da igual, se les llama así. 00:12:35
Y esto tenían una serie de genes, ¿vale? Y esos genes eran muy importantes. O sea, es verdad que la bacteria se hacía resistente a los fagos, pero no solo dependía de esto. 00:12:47
Dependía de que esto también funcionara 00:12:58
¿Vale? 00:13:01
Si ellos tocaban aquí 00:13:02
Sensible 00:13:04
Tocaban aquí, sensible 00:13:05
Tocaban aquí, sensible 00:13:07
Lo volvían a meter, resistente 00:13:09
Es decir, que esto era importante 00:13:11
Para que la bacteria fuera resistente 00:13:14
Entonces, ¿cuál es la idea? 00:13:15
Si me pasas con Carlos 00:13:18
¿Cuál es la idea entonces de esto? 00:13:19
Pues mira, es muy sencillo 00:13:22
Las bacterias 00:13:23
Tienen un mecanismo de ofensa 00:13:25
frente a virus? 00:13:27
Las células, como cualquier célula, 00:13:30
¿qué es lo que le pasa? 00:13:32
Pues mirad, lo que le pasa es que cuando se produce 00:13:33
una infección por DNA, 00:13:35
es decir, cuando... 00:13:37
Sabéis que los fagos son virus 00:13:39
que inyectan DNA. 00:13:41
Bueno, podría ser RNA, pero inyectan DNA. 00:13:43
¿Vale? Mete DNA ahí. 00:13:45
Y lo que hace la bacteria 00:13:48
es algo muy sencillo. Mirad. 00:13:49
Coge y con los genes 00:13:51
estos que están aquí, 00:13:53
trocea el DNA 00:13:56
que entra y mete repeticiones en esa zona. Es decir, perdón, repeticiones no, mete secuencias 00:13:57
específicas. Las repeticiones las tenemos aquí en negro, pero cada una de estas es 00:14:07
un espaciador que es un color. Es decir, cada vez que una bacteria se infecta por un fago, 00:14:11
le queda un restito del fago ahí dentro. ¿Y para qué le vale esto? Porque eso es 00:14:19
así? Bueno, pues esto es el registro de las infecciones que he tenido, de la misma forma 00:14:24
que vosotros. Cuando vosotros tenéis una infección por cualquier cosa, a vosotros 00:14:28
os queda un resto en vuestro organismo que os defiende. ¿Qué son? Los linfocitos que 00:14:34
han proliferado. Están ahí. Por eso cada vez cuando ya volvéis a coger otra infección 00:14:40
ya os defendéis mejor. ¿Vale? Esto es exactamente igual. Cada vez que la bacteria sufre una 00:14:46
infección por un bacteriófago, y no solo bacteriófagos, sino por plásmidos, que son 00:14:54
moléculas circulares, ¿vale? Cada vez se trocea y se deja un restito ahí como para 00:14:59
decir, te tengo cogido a matrícula, ya sé quién eres, ¿vale? ¿Y cuál es la idea? 00:15:07
Va, y esto, fijaos, era lo que os quería decir. Si os dais cuenta, esto es exactamente 00:15:14
igual que lo que nos paga a nosotros. Cuando tú tienes una enfermedad, se producen ciertos 00:15:20
antígenos, ciertas proteínas, bueno, principalmente que producen anticuerpos que te funcionan 00:15:27
como sistema de defensa. En las bacterias, cuando entra DNA, normalmente por un fago, 00:15:33
se producen trocitos de DNA que se degradan, se meten en el genoma de la bacteria y de 00:15:39
esa forma ya sabe la bacteria que ha tenido esa infección por ese fago. ¿Vale? Vale, 00:15:46
pues pásame, Juan Carlos. Pero ahora la idea es... Perdona, si me pasa... Espera, déjame 00:15:52
que casi lo paso yo porque a veces es un poquillo complicado. Es que... Vale. Pero si os dais 00:15:58
cuenta, yo os he puesto aquí que se trocea el DNA, ¿vale? Se trocea el DNA. Y como se 00:16:07
trocea el DNA? Pues mirad, la idea es muy sencilla, ¿vale? La idea es que lo hace una 00:16:13
proteína específica. Mirad, estas dos personas que son un poco las que más han contribuido 00:16:22
un poco al sistema de la historia se llaman Emmanuel Chardentier, que es francesa pero 00:16:29
está trabajando en Berlín, en el Max Planck, y esta mujer que se llama Jennifer Villa 00:16:33
que está en Berkeley, en California, Estados Unidos, ¿no? Son gente que empezaron a colaborar 00:16:38
entre dos laboratorios, y son las que han hecho, yo creo, la contribución más relevante 00:16:42
a la historia de estas. ¿Realmente estaban trabajando con RNA? Porque si os vais aquí, 00:16:49
esto es un poco complicado de entender, pero ellos encontraron, bueno, ya se sabía, que 00:16:55
además de estas proteínas, había un RNA que estaba al lado. Y ese RNA era muy abundante 00:17:02
la célula. Bueno, donde quiero ir, porque yo sé que todo esto quizás os puede ser 00:17:08
un poquito más complejo de lo que parece, es que la idea es un poco... Fijaos, para 00:17:14
que se corte el DNA intervienen tres cosas. Uno, una hernia que se forma ahí, una proteína 00:17:26
que se llama Cas9 y estos espaciadores. No os compliquéis porque la idea esencial es 00:17:37
coger como he trabajado una proteína Cas9 que viene de Streptococcus piógenes. Streptococcus 00:17:43
piógenes es el productor de la faringitis bacterial. Cuando vosotros tenéis faringitis 00:17:49
ya puede daros un poquito asco, pero tenéis las amígdalas inflamadas, tenéis pus, tenéis 00:17:55
fiebre, ¿vale? Y eso, en la mayor parte de los casos, eso a vosotros, a mí no, porque 00:18:02
me quitaron las alginas, o sea, las alginas, lo cual, pues en fin, no es una cosa que esté 00:18:09
bien pensada, viene de mi época, si tenías alginas, pues te lo quitaban. Y era un poco 00:18:13
correcto y era horroroso. Hoy en día no se quitan las alginas, porque no se tiende a 00:18:18
quitar. Pero en fin, ahí las tenéis y demás. Bueno, pues es producido por esa bacteria, 00:18:21
No pasa nada, se toma antibióticos y se cura. Pero la gente esta empezó a trabajar con una proteína que era la proteína Cas9, ¿vale? Que la veis aquí, ¿vale? Esta de aquí, de este organismo. 00:18:28
Y lo que demostraron, y si entendéis esto, habéis entendido ya realmente todo lo demás, es que Cas9 era una enzima que cortaba el DNA, cortaba el DNA, pero la gracia de eso es que lo hacía uniéndose a dos cosas, a un RNA y a un RNA específico, a dos moleculitas de RNA, ¿vale? 00:18:42
Y las veis aquí. Mirad, vámonos otra vez para atrás, aunque os lo pondré. ¿Vale? Cas9, para cortar el DNA invasor, se unía al RNA que tenía de izquierda, o sea, una molécula de RNA, y a esta de aquí. ¿Vale? 00:19:09
Y eso, eso lo veis en el fondo, vamos, no lo veis, más de pronto a que lo veáis, son controles de controles, pum, se producía el corte cuando se mezclaban esas tres cosas. 00:19:28
¿Cuál es la idea, por tanto? 00:19:42
Este fue un trabajo esencial, ¿vale? 00:19:45
Mira, la idea esencial es que para cortar el DNA, uno utiliza lo que se llaman enzimas de restricción. 00:19:49
Las enzimas de restricción son enzimas que reconocen secuencias específicas del DNA. 00:19:58
Cuando tú ves G, A, A, T, T y C, cortas. 00:20:04
¿Vale? 00:20:09
Pero esas enzimas de restricción no las puedo dirigir yo donde quiera. Cortan siempre que vean esto. Siempre que vean GADTC corta. ¿Vale? La cuestión es que con esta nucleasa, es una endonucleasa, o sea, era una enzima que cortaba el DNA, funcionaba de esta forma. 00:20:09
Esto es la madre del cordero. Si entendéis esto, vais a entender todo. 00:20:29
Mirad, esta es la proteína Cas9. 00:20:32
Esto de aquí es el RNA que estaba a la izquierda, en rojo. 00:20:37
Y esto de aquí es el RNA que había producido la bacteria. 00:20:42
¿Cuál es la idea? 00:20:49
La primera vez que una bacteria sufre una infección, almacena un trocito de DNA. 00:20:51
La segunda vez, lo que hace es usar este RNA que tiene aquí, para usar otra molécula de RNA que tiene en la zona de las infecciones, para reconocer el DNA que entra. 00:20:57
¿Y por qué lo reconoce? Porque es totalmente complementario. 00:21:14
Y por tanto lo corta. 00:21:19
Y te defiendes. 00:21:21
es decir, sufres una infección 00:21:23
almacenas un registro 00:21:26
del DNA invasor 00:21:28
cuando llega el DNA otra vez 00:21:30
como lo reconoces 00:21:32
lo estás comprobando 00:21:34
y cuando aparea, cortas 00:21:36
por tanto el fago no es como un colín 00:21:38
porque es que no puede hacer nada 00:21:41
¿entendéis la idea? 00:21:43
eso es lo esencial 00:21:45
así es que Cas9 00:21:46
que es la proteína que vais a oír hablar por aquí 00:21:48
y ya veréis que lo tenéis en los libros 00:21:50
No, Cas9 es una endonucleasa, es una enzima que corta el DNA, ¿vale? 00:21:52
Pero, y esto es lo importante, en lugar de hacerlo como una enzima de restricción normal, 00:21:59
que reconoce una secuencia y no le puedes quitarte ahí, 00:22:05
lo hace en función de la secuencia de RNA que hay ahí. 00:22:10
¿Y cuál es la idea? 00:22:15
Pues fijaos, mirad, ¿vale? Esto es de aquí, es la repetición, y esto, que es de color, pues yo qué sé, naranja, o pues está aquí, es de aquí. 00:22:16
Así es que la célula, una vez que ha sufrido una infección, sabe contra quién tiene que ir. 00:22:32
Tiene que coger, está permanentemente chequeando el DNA que llega 00:22:36
Y cuando este trocito aparea con algún DNA invasor, lo corta 00:22:41
Esa es la idea, es un mecanismo de defensa 00:22:47
Hace años siempre se decía que los enzimas de restricción eran mecanismos de defensa, el sistema inmune 00:22:50
Las bacterias tienen un sistema inmune 00:22:56
Ahí lo veis 00:22:59
Es un mecanismo de defensa contra el DNA invasor 00:23:00
¿Vale? Y ahora vosotros, si todo esto... Vale, y esto es lo que la segunda parte de la película es exactamente lo mismo que os estaba diciendo. Ya tenemos una célula, se ha producido la entrada, se produce el corte, se trocea y me he defendido. ¿Vale? Ese es el mecanismo. 00:23:03
Vale. Pero si vosotros seguís un poco con esto, vale, y esto es otro tanto de lo mismo. Es otra representación, si queréis ya lo veremos en un determinado momento, ¿vale? Pero ahora es una de algo parecida. 00:23:24
¿vale? pues ya está 00:23:37
o sea, ¿para qué 00:23:40
funcionan los sistemas? 00:23:42
pues 00:23:44
para defenderte de virus 00:23:45
y de plásmidos, de moléculas 00:23:47
que se introducen en la tuya 00:23:50
¿vale? y ya está 00:23:51
eso es 00:23:53
un poco la idea de defensa 00:23:56
¿vale? pero la cuestión es, vosotros que me diréis 00:23:57
ahora, diréis, vale 00:24:00
pero aquí vamos a hablar de terapia génica 00:24:02
y de edición genética, ¿y esto qué tiene que ver 00:24:04
con la edición genética, porque todo esto está muy bien. Estás hablando de bacterias, 00:24:06
de virus, ¿y esto qué tiene que ver con la edición genética? Pues fijaos, tiene 00:24:10
que ver en todo. O sea, es la madre del cordero, es el punto clave de la terapia génica y 00:24:14
os voy a decir por qué. Si recordáis en la charla del inicio, hemos dicho, la terapia 00:24:19
génica es curar genes, arreglar los genes. Nosotros los tenemos, los tenemos que arreglar. 00:24:25
Vale, arreglar genes en personas que tengan un alelo, o sea, una variante mutada que no hace bien su función y lo queremos poner 00:24:31
Pero fijaos, ¿cómo se repara el DNA? Porque eso es la idea, ¿no? Cambiar el cristal 00:24:40
Pues mirad, la idea esencial es cortarlo 00:24:46
¿Por qué? 00:24:51
Porque la forma en la que se repara el DNA es muy sencillo 00:24:52
Cortas y reparas 00:24:57
¿Y con qué reparas? Con una copia buena, con un DNA bueno. Si yo sé un gen que está mal, sé que está mal porque sé cómo debería ser bueno. Y yo puedo proporcionar el gen bueno, ¿vale? Así es que eso es fácil. Si yo a una persona le digo, pues te doy el gen bueno. Ya, pero ¿cómo el gen bueno va al sitio correcto? Pues esa es la idea. 00:25:01
Fijaos, para reparar el DNA primero hay que cortarlo 00:25:22
Y esto que os pongo es básicamente la idea esencial 00:25:25
Mirad, cuando yo corto el DNA 00:25:30
Ahora estamos hablando de un ser humano, una bacteria 00:25:33
Lo que sea, una planta, un hombre, me da igual 00:25:37
Cuando yo corto el DNA y produzco un corte en las dos hebras 00:25:40
Desde luego, si aquí te corto el DNA, te mueres 00:25:46
Solo hay dos formas que tiene la célula de tirar para adelante. 00:25:50
Una, reparando como puede, que puede meter errores, o si yo le doy el DNA bien, hace así, recombina y me lo reemplaza. 00:25:54
Es decir, que es relativamente, entre comillas, sencillo. 00:26:08
Yo lo único que tengo que hacer es proporcionar el DNA bueno a la célula y cortarlo. 00:26:12
Pero ¿cortarlo dónde? Cortarlo donde yo quiero. Esa es la gracia. Lo tengo que cortar. No vale que yo vaya a reparar el gen de, yo qué sé, de la talasemia y esté cortando en otro lado del genoma, porque no reparo nada y además le fastidio a la persona. 00:26:18
Lo que tengo es que cortar específicamente en ese sitio, ¿vale? Y eso es justo lo que hace la nucleasa. ¿Por qué? Bueno, porque, fijaros, hace años, cuando no se descubrió lo del CRISPR y todo esto, ¿vale?, se hacían cosas más complicadas. 00:26:33
Se utilizaban unas proteínas que se denominaban nucleasas de dedos de zinc o nucleasas parecidas a factores de transcripción. O sea, unas proteínas que eran más complejas y eran más complejas dirigir hacia donde yo quería, que eran esto de aquí. 00:26:52
Es decir, el corte se dirigía mediante proteínas auxiliares. 00:27:09
Pero fijaos, con el sistema que os he contado, el corte se dirige con pequeñas moléculas de RNA. 00:27:17
La ventaja que tiene es que eso es extraordinariamente específico. 00:27:26
¿Vale? 00:27:31
Bueno, estos son olvidados que no tienen más. 00:27:32
Es decir, basta con que yo haga que la célula produzca una pequeña cantidad de RNA, para que el RNA-S se va a hacer con, vamos, la nucleasa va a estar buscando qué zona es complementaria y voy a producir el corte. 00:27:34
Y es extraordinariamente específico. 00:27:51
O sea, puedo tener lo que se llaman guías, o sea, una pequeña zona que hace el corte aquí, otra que hace el corte aquí, otra que hace el corte aquí, aquí tengo la andalasemia, aquí el enanismo, aquí la hemofilia. 00:27:53
Y un poco tal específicamente. 00:28:08
Por supuesto, luego le tengo que a la misma célula dar el gen bueno, pero dar el gen bueno es chupado, es muy fácil. 00:28:10
Lo difícil es decir corto específicamente. 00:28:18
Por eso, fijaos, resulta que gracias a esta enzima, Cas9, lo que estoy pudiendo hacer es utilizar como un bisturí donde quieres que haga el corte, que allí voy. 00:28:21
¿Cómo voy? Porque te voy a producir una hernia complementaria y vas a ir exactamente donde quieras. 00:28:37
Mirad que esto básicamente es lo que os pongo aquí, o sea, es un poco la misma imagen de antes. 00:28:42
Esta es la nucleasa, cuando se une con esta molécula es capaz de reconocerlo complementario y corta en sitios específicos. 00:28:51
¿Vale? Y daos cuenta que es muy específico, es lo que yo os decía. ¿Por qué? 00:28:59
porque se basa en un apareamiento de bases 00:29:06
¿sabéis que A aparea con T? 00:29:09
sí, eso sí 00:29:13
y G aparea con C 00:29:14
pero si yo os dijera 00:29:16
¿cuál es la probabilidad de que la secuencia 00:29:18
una secuencia de 13 nucleótidos 00:29:20
sea exactamente igual? 00:29:22
¿cuál es la probabilidad? 00:29:24
pues la tenéis aquí 00:29:26
4 elevado a 13 00:29:27
porque son órdenes 00:29:29
¿no? 00:29:31
ACGT en la primera base 00:29:32
ACGT en la segunda 00:29:34
La probabilidad, pues es un cuarto si es un nucleótido, es un cuarto por un cuarto si son dos bases, es un cuarto por un cuarto por un cuarto si son tres bases. 00:29:36
Es decir, para 13 bases, que es lo que normalmente reconoce, 60 millones. Para 16, 4.290 millones. 00:29:47
¿Cuál es la idea? Que si yo escojo una guía, esa nucleosa solo se va a un sitio del genoma. No se va a otro. 00:29:56
¿Vale? Es decir, que puedo saber exactamente, es decir, tengo una tijera, mejor dicho, un bisturí, y vas a ir exactamente al gen S. ¿Por qué? Porque voy a coger una secuencia de 15 nucleótidos y no hay probabilidad medible, razonable, de que te vayas a otro sitio del gen humano. 00:30:05
O sea, de repente, fijaos, de repente tenemos una enzima que corta el DNA por donde yo quiera, lo cual es el chollo para la gente que hace edición genética que yo no soy. Vamos, yo lo hago en bacterias, perdón, en hongos, no estoy haciendo cosas en humanos. 00:30:27
Y además ese enzima es casi perfecto 00:30:43
Quiero decir, es casi, nada es perfecto en la vida 00:30:46
Pero lo hace muy eficientemente 00:30:48
Apenas encuentra la pariento 00:30:50
Da el corte 00:30:51
Lo hace rapidísimamente y muy eficientemente 00:30:53
Así es que es 00:30:56
Muy específico y muy eficiente 00:30:56
Tenemos el bisturí de algo 00:31:00
Para cortar el DNA 00:31:02
Entonces, fijaos que precisamente por eso 00:31:04
Estas personas 00:31:06
Aquí veis, como diréis 00:31:08
Aquí vemos a gente importante 00:31:09
La cámara es mía, ¿no? La tenéis aquí, ¿no? 00:31:11
Esta, no, pues las importantes son estas. 00:31:15
Quiero decir, ni este, que es el que da el premio. 00:31:18
Estas dos personas han recibido muchísimos premios. 00:31:20
¿Por qué? Pues porque realmente han demostrado que este encima corta en un sitio concreto. 00:31:25
Y que lo puedes programar, lo puedes dirigir. 00:31:33
¿Vale? Y esa es la idea. 00:31:36
Bueno, ya veréis como a estas personas probablemente se les va a dar el premio Nobel sí o sí, porque es de estos descubrimientos que el año pasado sonaron para el Nobel, pues no ha sido, quizás era, no se sabe. 00:31:37
Esto yo no lo sé, pero lo que está claro es que lo van a recibir, ¿vale? Porque desde luego lo que han hecho es muy crucial. 00:31:51
Y esto además, fijaos que funciona, por supuesto funciona en hombres, o sea, en seres humanos, pero funciona en hongos, funciona en plantas, funciona, ¿cómo no va a funcionar? En bacterias, que es el sistema original. Funciona en cualquier sistema, o sea, esto te vale para hacer cualquier tipo de cosa, ¿vale? Y eso es un poco lo que veis ahí. 00:31:58
Bueno, un comentario más. Me gusta dar las charlas un poco cortitas. Hay un problema ahora de patentes bestial. Y eso también os lo cuento por qué. 00:32:18
Pues mirad, porque resulta que cuando estas dos investigadoras descubrieron que esto era una enzima que cortaba el DNA, este señor, vamos, este chico que se llamaba Feng Wang, que es un listísimo, está trabajando en Boston, 00:32:29
Pues se le ocurrió decir, oye, esto se podría utilizar para editar el genoma humano 00:32:45
¿Vale? Para el genoma humano 00:32:51
Las dos mujeres, estas, lo habían comentado como utilidad general 00:32:54
Oiga, pues de esta forma se puede, es una endonucleasa 00:32:59
Pero no lo habían hecho 00:33:02
Así que este chico, este investigador, es la primera persona que ha utilizado esta herramienta 00:33:04
Para editar el genoma humano 00:33:11
así es que ahora hay una guerra de patentes 00:33:13
entre, por un lado 00:33:15
la Universidad de California Berkeley 00:33:17
y por otro lado la Universidad 00:33:19
bueno, el Instituto Brouwer 00:33:21
que está en Harvard, bueno, Harvard no, está en Boston 00:33:23
tremenda 00:33:25
porque claro, dicen 00:33:27
dice este señor 00:33:29
yo he sido la primera vez 00:33:31
que he editado un genoma, o sea, que he modificado 00:33:33
un genoma humano, y dicen ellas 00:33:35
ya, pero la herramienta era mía 00:33:37
es decir, lo hice 00:33:39
Y el problema es una cosa muy complicada 00:33:40
Porque resulta, yo lo leí el otro día 00:33:44
Que en Estados Unidos la patente la tiene el primero que se la aprueba 00:33:47
No el primero que la presenta 00:33:52
Es decir, cuando una persona encuentra un descubrimiento 00:33:54
Lo lleva a la oficina de patentes 00:33:56
Luego puede tener otra persona, después, como este 00:33:58
Que lo lleva a la oficina de patentes 00:34:02
Y las cosas no se van resolviendo por orden de llegada 00:34:04
No es que se te dan un ticket para decir 00:34:07
bueno, pues vamos a resolver primero lo de las 00:34:10
americanas, o sea, lo de las mujeres 00:34:11
estas, no 00:34:14
la cosa no es así, esta gente 00:34:15
pagó, porque es un procedimiento 00:34:17
que hay en Estados Unidos 00:34:20
para que te evalúen lo tuyo 00:34:21
antes, y efectivamente se lo 00:34:24
evaluaron y le concedieron la patente del CRISPR 00:34:26
y ahora mismo hay un lío 00:34:28
entre los dos 00:34:30
laboratorios, muchos laboratorios 00:34:32
para que realmente dicen unas 00:34:33
que lo he descubierto yo, y dicen 00:34:36
no, no, que yo lo he patentado para 00:34:37
el genoma humano. Fijaos que aquí hay miles y miles y miles de millones, porque si tú 00:34:39
puedes, es lo que os decía antes, hay muchísimas enfermedades genéticas, cualquiera es muy 00:34:44
minoritaria, la gente que tiene un problema genético es un porcentaje normalmente muy 00:34:49
reducido a la población, pero hay muchas enfermedades genéticas, así es que globalmente 00:34:55
hay una probabilidad muy razonable de que muchas personas tengan una enfermedad genética, 00:35:00
¿Vale? Así es que ahí están todavía y estar un poco que se va a resolver porque ha habido unas historias un poco complicadas. Que sepáis que CRISPR ya se está utilizando en terapia humana. ¿Vale? ¿Qué es lo que se hace? Bueno, se está utilizando. Hay algún ensayo clínico en marcha. Vamos, hay gente que lo estudia. ¿Cuál es la idea? Lo que se llama ex vivo y lo que se llama in vivo. 00:35:06
¿Ex vivo qué es? 00:35:32
Por ejemplo, se le cogen a personas células 00:35:34
Se les modifican con CRISPR 00:35:38
O sea, se cortan y se reparan 00:35:41
¿Vale? Es corta y repara 00:35:42
Eso es CRISPR 00:35:44
¿Vale? Corta, reparas 00:35:45
Y se lo vuelves a meter 00:35:46
Hay ensayos clínicos de esos que ya están en marcha 00:35:48
¿Vale? 00:35:53
Para probarlo 00:35:54
Y la otra idea es in vivo 00:35:55
Es a una persona 00:35:57
se introduce la proteína, el DNA reparador, y se inyecta en determinadas personas, por determinadas vías, para intentar reparar. 00:35:59
Claro, esto, fijaos, es un problema. Una persona que tenga una deficiencia de insulina, por ejemplo, 00:36:15
pues tú no vas a lograr reparar todas las células de su organismo, 00:36:22
Pero, si resulta que del páncreas pueden reparar algunas, pues puede valer para producir insulina en cantidad suficiente. Es decir, que digamos que eso es algo que está un poco sobre la marcha. 00:36:26
Las compañías están todavía un poco expectantes a ver cómo se resuelve un poco la guerra de patentes, ¿no? Pero ya veréis cómo se va a empezar a lanzar, ¿vale? Y esto es niños a la carta, por supuesto, estos niños a la carta, pues no demasiado largo, esto es un poco ciencia ficción. 00:36:40
Pero evidentemente, pues las posibilidades de manipulación de embriales humanos existen. Porque, os repito, uno de los problemas que tiene la manipulación de personas es las cuestiones éticas. Nadie puede experimentar en seres humanos. Nadie. 00:36:56
Porque no es éticamente aceptable. Tú piensas que vas a hacer cosas, pero no sabes lo que puede pasar. Así que esto pasa a través de unos comités muy estrictos y solamente en los casos en los que una persona pues tenga problemas y se evalúe riesgo-beneficio, bueno, es que te vas a morir en un año. 00:37:14
y no tenemos otra opción terapéutica 00:37:33
y esto se piensa que podría 00:37:35
valer de acuerdo, pues en este caso 00:37:37
se puede aprobar, ¿eh? 00:37:39
Bueno 00:37:41
una cosa es 00:37:41
fijaos como con pinzas 00:37:45
es la nucleasa 00:37:47
que, bueno, no es muy preciso porque no es que 00:37:48
aquí quites un trozo, pero me gustó la foto 00:37:51
la idea es cortas 00:37:53
en un sitio muy concreto 00:37:55
y con un DNA que tienes aquí 00:37:56
reparas y lo vuelves a poner 00:37:58
eso sería la idea, ¿vale? 00:38:00
Y otra cosa, que no conté el año pasado y acabo muy brevemente porque ya digo que no me quiero enrollar, prefiero que preguntéis cosas, es otra cosa que se está haciendo con esto. Porque esto vale para tantas cosas en biología que no tengo tiempo a hacerlo. 00:38:03
Pero os cuento solamente una de las cajas que está en boda. Es lo que se llaman los impulsores génicos. A mí lo veréis como Jim Drives. Para mí Drive es como motor. Un motor de 4x4. 4x4 Drive. Bueno, pues es motor. 00:38:19
Pero quedaos con esa idea, motor 00:38:37
Y os cuento un poco para qué vale todo esto 00:38:39
Porque fijaos que una cosa así 00:38:42
Tan entre comillas 00:38:43
Básica 00:38:45
Vale para todo 00:38:47
Mirad, esto que veis aquí es un ejemplo 00:38:48
De lo que puede pasar en dos seres vivos 00:38:51
Dos mosquitos 00:38:53
Y lo voy a abrir porque os pongo los mosquitos 00:38:54
El mosquito que tenemos aquí 00:38:55
Es un mosquito normal 00:38:58
Y este que tenemos aquí es un mosquito que tiene una mutación 00:39:00
¿Vale? Es diferente 00:39:03
Bueno, pues cuando se aparean, fijaos, pues lo normal es que saques un mosquito con mutación y otro sin mutación, ¿vale? Por ley de Mendel, ¿vale? Y se vuelven a parear, ¿vale? Y entonces cada uno vuelve a dar dos, uno con y otro sin. 00:39:05
Y así podemos estar, ¿vale? Perdón, y así podemos estar indefinidamente. Nada, nada normal. Si yo tengo un defecto y tú no, pues nuestra descendencia, pues uno lo puede tener, otro lo puede no tener. Eso es lo normal. 00:39:23
¿Vale? Pero la idea de esto es que lo que se puede hacer es lo siguiente. Recordad que yo os he dicho que la endonucleasa esta es muy eficiente. ¿Vale? Así es que fijaos lo que sucede. 00:39:39
cuando en un mismo individuo 00:39:53
se mezclan 00:39:56
dos dotaciones genéticas 00:39:57
la del padre y la madre 00:40:00
una tiene una nucleasa 00:40:01
y en una de ellas 00:40:04
hemos metido una nucleasa 00:40:06
y una proteína que está ahí 00:40:07
lo que hace la nucleasa 00:40:09
es cortar la otra hebra 00:40:11
y lo que hace es reparar con esta misma 00:40:13
es decir, que duplica 00:40:16
no os liéis 00:40:18
tiene más importante 00:40:21
un mutante silvestre, o sea, variante mutante, variante normal. Cuando tienes la descendencia, 00:40:23
o sea, mezclas las dos dotaciones genéticas, la nucleasa encuentra en el aleno de enfrente 00:40:31
pues lo que tiene que cortar, vamos, lo programo para que corte, corta aquí y lo reemplazo 00:40:37
con esta pieza. Al final tengo dos mosquitos mutantes. ¿Y cuál es la idea? Pues fijaos, 00:40:42
La idea es muy sencilla. Si yo mezclo un mosquito normal y un mosquito con mutación, los dos me salen con mutación. 00:40:50
Los dos. Porque ha reemplazado el otro alelo. 00:40:58
Si vuelvo a hacerlo, otros dos. 00:41:02
Si vuelvo a hacerlo, otros dos. 00:41:05
Y ya no lo hago más porque me ha aburrido dibujar mosquitos. 00:41:07
¿Pero para qué vale esto? 00:41:10
Para cargarnos los mosquitos transmisores de la malaria. 00:41:13
¿Cómo se transmite la malaria? 00:41:16
A través de los mosquitos. 00:41:18
¿Cómo me puedo cargar los mosquitos? 00:41:20
Son que se pueden desecar pantanos, se pueden añadir, se pueden curar a las personas 00:41:23
Se pueden desecar pantanos, se pueden añadir fumigadores 00:41:27
Pero imaginaos que tenemos un mosquito 00:41:31
Que por las razones que sean 00:41:34
Pues yo que sé, tenga unas deficiencias, se muera rápidamente 00:41:37
No se reproduzca tan eficientemente 00:41:41
Poco a poco vamos acabando con la población de mosquitos silvestres 00:41:43
Y al eliminar la población de mosquitos silvestres 00:41:47
Nos hemos cargado la malaria. Vamos, nos hemos cargado la transmisión de la malaria. 00:41:49
Esto no está ni de broma aceptado todavía. ¿Por qué? Porque es un riesgo biológico enorme. 00:41:53
Cuidado, está en estudio. Tú no puedes liberar así al... Voy a liberar esto. 00:41:59
Cuidado. Esto tiene sus componentes éticos que se tienen que analizar. 00:42:05
No es que nos importe lo que les pase a los mosquitos, pero no sabemos las consecuencias. 00:42:10
Y por tanto, hay un comité ético que tiene que aprobar esto. 00:42:14
y muchas más cosas 00:42:17
¿vale? entonces, para acabar 00:42:20
simplemente, ¿vale? 00:42:22
que no voy a entrar en todo esto, olvidaros 00:42:24
que no tienen las ideas esenciales 00:42:26
que tenéis 00:42:28
un poco que quedaros con la cosa 00:42:30
¿vale? las ideas de la charla 00:42:32
ahora preguntáis lo que queráis 00:42:34
1. las bacterias tienen un sistema de defensa 00:42:35
frente al DNA externo 00:42:38
¿cómo le llega a una bacteria? 00:42:40
bueno, claro, ¿qué es? pero bueno 00:42:43
¿cómo le llega el DNA externo? 00:42:44
Pues a través de fagos o de plásmidos, o sea, a través de moléculas de DNA que emitan 00:42:46
Dos, el sistema CRISPR en esencia es un sistema de defensa bacteriana, de defensa, ¿vale? 00:42:50
Que está en casi todas las bacterias, ¿vale? 00:42:58
Es un poco diferente de unas a otras 00:43:01
Y consta de una nucleasa, o sea, una enzima que corta el DNA que se llama Cas9, ¿vale? 00:43:03
Y que corta el DNA cuando encuentra un DNA que es complementario a una RNA, ¿vale? 00:43:09
Cuando lo ve complementario le pego un tajo 00:43:15
¿Vale? 00:43:17
Esa es la segunda idea 00:43:19
Tres 00:43:20
Yo puedo dirigir la nucleasa que corte donde yo quiera 00:43:21
Con tal de poner 00:43:25
Una secuencia de DNA o de RNA 00:43:27
Producirlo 00:43:29
Le hago que la nucleasa vaya 00:43:31
En lugar de aquí, vaya aquí 00:43:33
Y lo hago con una precisión 00:43:35
Tremenda 00:43:36
Y lo puedo hacer en personas 00:43:39
En bacterias 00:43:41
en hongos, en plata 00:43:43
donde me da la gana 00:43:45
lo que se hace en la edición genómica 00:43:46
que en esencia es eso, de la 00:43:49
genética edición, es 00:43:50
cortar, ¿vale? 00:43:52
dirigir esta nucleasa en un 00:43:55
sitio concreto 00:43:57
¿dónde? pues donde esté el gen 00:43:58
roto, donde esté el 00:44:01
gen mutado, donde esté el gen 00:44:03
defectuoso 00:44:05
y proporciono además 00:44:05
el bueno 00:44:09
y yo espero que evidentemente 00:44:09
se repare 00:44:13
la propia célula repare su DNA 00:44:14
lo tengo cortado, me voy a morir 00:44:16
oye, voy a reparar, repara 00:44:18
y ya lo tengo, ¿vale? 00:44:20
y eso es lo que va a permitir en un futuro 00:44:22
no os creáis que es tan lejano 00:44:24
es decir, ya hay experimentos de cosas clínicas 00:44:26
o sea, ya hay ensayos clínicos 00:44:28
curar enfermedades genéticas 00:44:30
¿vale? 00:44:32
y esto es que se está planteando 00:44:33
esto es un poco 00:44:35
todavía pendiente de muchas aprobaciones 00:44:37
y regulaciones, estudiar 00:44:40
su uso en el control de poblaciones silvestres 00:44:42
puede ser útil 00:44:44
para eliminar, para mejorar 00:44:46
una raza, porque 00:44:48
en esencia, estos 00:44:50
impulsores génicos o motores génicos 00:44:52
no siguen una herencia vendeliana 00:44:54
no es que sobrevivan 00:44:56
más fuerte, no 00:44:58
aquí va a sobrevivir 00:45:00
el que yo quiera 00:45:01
y eso puede ser menos fuerte 00:45:03
Puede ser, en el caso de un mosquito, para hacerle que el mosquito sea una porquería y se muera a 40 grados. 00:45:06
Por tanto, desaparece de África. 00:45:13
Pero puede ser para producir un arma biológica tremenda. 00:45:16
Y, ¿entendéis? Por eso hay que controlar. 00:45:19
¿Vale? 00:45:22
Autor/es:
Departamento de Ciencias Naturales - IES ALPAJÉS
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